近日，传奇生物宣布其CAR-T产品Carvykti（西达基奥仑赛）在2022年第四季度收入5500万美元，加上第二季度2400万美元和第三季度5500万美元的销售额，Carvykti在2022年的总销售额为1.34亿美元 。该产品作为全球首个中国自主研发的BCMA CAR-T产品，于2022年2月28日在美国获FDA批准上市。

生物制品获批IND申报的主要挑战之一包括原辅料的质量控制。IND申报要求需尽可能使用无动物源性的生产原料，以降低引入外源病毒的风险。近岸蛋白提供自主研发的一系列无动物源性GMP级细胞因子，其中IL-2/IL-7/IL-15已完成美国FDA DMF备案（跳转至文章末查看什么是FDA DMF备案以及备案的意义）。IL-2/IL-7/IL-15在T细胞增殖、T细胞亚群的生长以及提高CAR-T产品疗效和持久性方面发挥重要作用。近岸蛋白GMP级IL-2/IL-7/IL-15成功通过DMF备案，将加速细胞治疗药物的FDA申报进程！

CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，由于其在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的肿瘤治疗药物。细胞因子IL-2、IL-7和IL-15已被发现能刺激T细胞的生长。

IL-2

白细胞介素2(Interleukin-2, IL-2)是一种15kDa的分泌蛋白，具有4-α-螺旋束结构。作为T细胞相关生长因子，促进T细胞存活，增强T细胞的杀伤活性。IL-2还可增强NK细胞的杀伤活性，并促进B细胞产生免疫球蛋白。此外，它有助于调节性T细胞（Treg）的发育，从而产生外周T细胞免疫耐受性。

IL-7

白细胞介素7（Interleukin-7, IL-7）是IL-2相关细胞因子家族的一员，通过受体的γ c（gamma c）亚单位，刺激T细胞的存活、增殖与平衡。IL-7可替代IL-2用于T细胞活化，并可避免IL-2对Treg的激活引起的免疫耐受。有研究表明IL-7在注射疫苗或细胞治疗中可扩增抗原特异性T细胞；IL-7也能够促进化疗或造血干细胞移植后的T细胞恢复。

IL-15

白细胞介素15（Interleukin-15，IL-15）是IL-2细胞因子家族成员之一，通过γ c（gamma c）受体亚单位发挥生物学功能。IL-2与IL-15都参与早期T细胞增殖与激活，IL-15的抗肿瘤活性还来源于通过非抗原特异性方式直接激活CD8+效应T细胞。IL-15可对抗IL-2引起的细胞凋亡，并维持CD8+的记忆性T细胞，对维持长时间抗肿瘤活性非常重要。

Hopkins B等人进行了一项实验设计，研究不同组合IL-2、IL-7、IL-15对T细胞亚群生长的影响。结果表明，CD4+和CD8+ naïve T细胞分别在中等浓度的IL-2和IL-7组合以及IL-7作用下可以有效生长。CD4+和CD8+记忆细胞分别在中等浓度IL-2和IL-15组合以及中等浓度IL-7和IL-15组合中有利^【1】。Coppola C等研究结果表明IL-2和IL-7在促进活化的CD4+ T细胞的最佳增殖和存活方面存在协同作用^【2】。

对于多发性骨髓瘤(MM)， B细胞成熟抗原(BCMA)靶向CAR-T细胞取得了出色的完全缓解率，但不幸的是，患者经常在接受治疗的一年内复发。持久性的增加和功能障碍的减少是增强CAR-T细胞反应持久性的关键特征，在生产过程中使用的细胞因子是一个关键影响因素。Battram AM等研究者比较了IL-2, IL-15和IL-15/IL-7组合对ARI2h表型和功能的影响，ARI2h是一种BCMA导向的CAR-T细胞，目前正在用于MM患者。研究表明每种细胞因子条件都适合ARI2h细胞的扩增，具有明显的体外活性。然而，IL -15培养的ARI2h细胞在体内的疗效和持久性得到了改善^【3】。

如果您使用了近岸蛋白的DMF备案系列产品并需要引用DMF编号，点击下方按钮提出授权申请，我们收到申请后，将向FDA提供DMF授权书。

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什么是FDA DMF？

药品主文件（Drug Master Files, DMFs）是持有者递交给FDA的存档文件，内容包含用于人体的药物产品在生产、加工、包装和储存过程中用到的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息^[4]。DMF作为一种参阅性资料在FDA中心档案室（Central Document Room, CDR）存档，用于一种或多种临床申请（IND）、创新药申请（NAD）、简化新药申请（ANDA）、生物制品许可证申请（BLA），以及上述各种申请的修正和补充。

进行FDA DMF备案的意义

原料供应商以DMF文件的形式将所需的技术内容直接递交给FDA备案并获得备案编号，药物申报者可以直接使用DMF备案编号来代替申报过程中需要提供有关原料和辅料的具体信息^[5]。DMF制度不仅能促进辅料审评与药品审批有机结合，监管部门有效掌握药品生产和上市的使用信息，节约审批成本，提高审批效率，保证监督检查能够溯源；同时还能缩短注册周期、减少由注册要求差异造成的重复性研究，从而保证辅料生产企业有更多的精力投向研发领域，提升辅料行业的整体水平。

DMF备案产品列表（GMP级）：

如果您有其他产品DMF备案需求，请联系我们。

GMP级细胞因子产品特点：

（1）近岸蛋白所有GMP级产品实行GMP质量管理体系，保障物料及过程的可控性与可追溯性，并允诺可随时配合客户进行现场审计

（2）采用无动物源性材料生产和药用辅料制剂

（3）无菌、无氨苄抗生素、无HBV、HCV、HIV等病原体、无支原体

（4）内毒素低于10EU/mg、宿主蛋白残留低于0.005%、外源性DNA残留低于100pg/mg

（5）纯度高、活性高、稳定性高

（6）批间一致性好

（7）药用西林瓶包装

GMP级蛋白相关产品列表：

^＊＊ 已有客户使用该因子成功通过IND申报

参考文献

【1】 Hopkins B, Fisher J, Chang M, Tang X, Du Z, Kelly WJ, Huang Z. An In-Vitro Study of the Expansion and Transcriptomics of CD4+ and CD8+ Naïve and Memory T Cells Stimulated by IL-2, IL-7 and IL-15. Cells. 2022 May 20;11(10):1701. doi: 10.3390/cells11101701. PMID: 35626739; PMCID: PMC9139303.

【2】 Coppola C, Hopkins B, Huhn S, Du Z, Huang Z, Kelly WJ. Investigation of the Impact from IL-2, IL-7, and IL-15 on the Growth and Signaling of Activated CD4+ T Cells. Int J Mol Sci. 2020 Oct 22;21(21):7814. doi: 10.3390/ijms21217814. PMID: 33105566; PMCID: PMC7659484.

【3】 Battram AM, Bachiller M, Lopez V, Fernández de Larrea C, Urbano-Ispizua A, Martín-Antonio B. IL-15 Enhances the Persistence and Function of BCMA-Targeting CAR-T Cells Compared to IL-2 or IL-15/IL-7 by Limiting CAR-T Cell Dysfunction and Differentiation. Cancers (Basel). 2021 Jul 14;13(14):3534. doi: 10.3390/cancers13143534. PMID: 34298748; PMCID: PMC8304527.

【4】https://www.fda.gov/drugs/forms-submission-requirements/drug-master-files-dmfs

【5】https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/drug-master-files-guidelines